張茂山 Dr. Mau-Sun Chang

專任副教授

【學歷】

1997

國立臺灣大學動物學研究所 博士

1993

國立臺灣大學動物學研究所 碩士

1989

國立臺灣大學動物系 學士

 

【經歷】

2012-

國立臺灣大學大學生化科學所 副教授

2008~2012

國立臺灣大學大學生化科學所 助理教授

2005-2008

馬偕紀念醫院醫研部     研究員

1999-2004

馬偕紀念醫院醫研部     副研究員

1997-1999

Dana-Farber Cancer Institute Harvard Medical School  博士後研究

 

【研究領域與專長】

一、hPuf-A與癌症生成的研究

人類Puf-A (hPuf-A) 是RNA結合蛋白PUF家族的成員,先前研究已證實細胞遭受基因毒性壓力下,hPuf-A 會從核仁重新分佈到核質,藉此調節PARP-1的聚腺苷二磷酸核糖基化(poly(ADP-ribosyl)ation) 的活性 (圖一)。我們也發現hPuf-A會促進乳癌細胞癌化的發生, hPuf-A在第一、二、三以及第四期乳癌染色樣本中相較於乳管原位癌(ductal carcinomas in situ)有較高的表現量,在裸鼠的異種移植實驗中,抑制hPuf-A表現的MDA-MB-231細胞的腫瘤比對照組小。我們正在研究hPuf-A胺基酸Y259位置是否被磷酸化?Y259磷酸化是否會決定hPuf-A在基因毒性壓力下是否離開核仁進入核質?Y259磷酸化是否影響癌症生成?

圖一、 hPuf-A interacts with PARP-1 and attenuates the poly(ADP-ribosyl)ation activity of PARP-1.

 

二、PHRF1影響免疫球蛋白類型轉換的機制和肺癌生成的角色

PHRF1具有可辨認甲基化組蛋白的plant homeodomain (PHD)和可對受質進行泛素化的E3 ligase domain,先前實驗已發現PHRF1不會影響早期DNA損傷反應和同源性重組修復(Homologous recombination, HR),我們推測PHRF1連接H3K36甲基化和Nbs1並對PARP1泛素化使得PHRF1在DNA雙股斷裂時調控細胞的非同源性末端接合 (Non-homologous end joining, NHEJ) (圖二)。免疫球蛋白類型轉換(class-switch recombination, CSR)是一種使B細胞生產的抗體從一種類型轉變成另一種類型(從IgM轉換成IgA/E/G)的機制,在這一過程中,抗體重鏈中的恆定區會被改變,這種轉換也是藉由NHEJ的協助才能完成。目前我們正在研究PHRF1是否影響免疫球蛋白類型轉換和肺癌生成的角色。

圖二、A schematic model of PHRF1 in NHEJ repair.

 

三、Arhgap39基因剔除小鼠的研究

Rho GTPase 在細胞運動、胞內運輸、神經細胞分化與生成等生理功能均扮演重要角色, 當與GTP結合時,RhoGTPase具有酵素活性,可以催化下游反應;反之,與GDP結合時,RhoGTPase不具有酵素活性,無法啟動下游反應。這兩種GTP/GDP結合態的循環,主要原因是受到 GTPase activating proteins (GAPs) 和 guanine nucleotide exchange factors (GEFs)的調控。Arhgap39 具有保守程度極高的 RhoGAP區域,同時還含有可與其他蛋白質作用的 WW和MyTH4區域,為了研究Arhgap39的生理功能,我們建立Vilse基因剔除鼠,結果發現缺乏Vilse表現的小鼠都死於胚胎時期,顯示全身性剔除Vilse表現會造成胚胎死亡 (圖三)。因此我們正在研究腦部特異性剔除Arhgap39表現的小鼠,希望能進一步闡明Vilse在神經分化過程所扮演的角色。

圖三、缺乏Arhgap39的小鼠死於胚胎時期

 

【近年著作】

2015

Chang CF, Chu PC, Wu PY, Yu MY, Lee JY, Tsai MD, Chang MS*. PHRF1 promotes genome integrity by modulating non-homologous end-joining. Cell Death Dis. 2015 6:e1716.

2014

Zhong W, Zhou Y, Li J, Mysore R, Luo W, Li S, Chang MS, Olkkonen VM, Yan D. OSBP-related protein 8 (ORP8) interacts with Homo sapiens sperm associated antigen 5 (SPAG5) and mediates oxysterol interference of Hep2 cell cycle. Exp Cell Res 2014 322:227-35.

2014

Cheng CH, Chou CM, Chu CY, Chen GD, Lien HW, Hwang PP, Chang MS, Huang CJ. Differential regulation of Tetraodon nigroviridis Mx gene promoter activity by constitutively-active forms of STAT1, STAT2, and IRF9. Fish Shellfish Immunol. 2014 38:230-243.

2013

Fan CC, Lee LY, Yu MY, Tzen CY, Chou C, Chang MS*. Upregulated hPuf-A promotes breast cancer tumorigenesis. Tumor Biol. 2013, 34:2557-2564.

2013

Chen YL, Jiang YW, Su YL, Lee SC, Chang MS, Chang CJ. Transcriptional regulation of tristetraprolin by NF-κB signaling in LPS-stimulated macrophages. 2013, Mol. Biol. Rep. 40:2867-2877. (IF: 2.506; Ranking: Biochemistry & Molecular Biology 172/290)

2013

Chen YL, Jiang YW, Su YL, Lee SC, Chang MS, Chang CJ, 2013, “Transcriptional regulation of tristetraprolin by NF-kappaB signaling in LPS-stimulated macrophages.”, Molecular biology reports, 40, 2867-77.

2012

Yeh PA, Yang WH, Chiang PY, Wang SC, Chang MS, Chang CJ, 2012, “Drosophila eyes absent is a novel mRNA target of the tristetraprolin (TTP) protein DTIS11.”, International journal of biological sciences, 8(5), 606-19.

2012

Chen CH, Chu PC, Lee L, Lien HW, Lin TL, Fan CC, Chi P, Huang CJ, Chang MS*, 2012, “Disruption of Murine mp29/Syf2/Ntc31 Gene Results in Embryonic Lethality with Aberrant Checkpoint Response.”, PloS one, 7(3), e33538.

2011

Chang HY, Fan CC, Chu PC, Hong BE, Lee HJ, Chang MS*, 2011, “hPuf-A/KIAA0020 Modulates PARP-1 Cleavage upon Genotoxic Stress.”, Cancer research, 71(3), 1126-34.

2009

Chu PC, Wang TY, Lu YT, Chou CK, Yang YC, Chang MS*, 2009, “Involvement of p29 in DNA damage responses and Fanconi anemia pathway.”, Carcinogenesis, 30(10), 1710-1716.

2008

Cheng TS, Hsiao YL, Lin CC, Yu CT, Hsu CM, Chang MS, Lee CI, Huang CY, Howng SL, Hong YR, 2008, “Glycogen synthase kinase 3beta interacts with and phosphorylates the spindle-associated protein astrin.”, The Journal of biological chemistry, 283(4), 2454-64.