【徐尚德老師實驗室研究成果】先進甲基核磁共振技術揭示癌症突變如何破壞腫瘤抑制蛋白 BAP1 的異位調控網絡

中央研究院生物化學研究所徐尚德研究員所領導的研究團隊，利用先進甲基核磁共振（methyl NMR）光譜技術、蛋白質動態分析與分子模擬，成功解析重要腫瘤抑制蛋白 BRCA1-associated protein 1（BAP1）中的遠距異位調控網絡，並系統性闡明近五十個癌症相關突變如何擾亂其酵素功能。

BAP1 是一種與間皮瘤、葡萄膜黑色素瘤及腎細胞癌等多種癌症相關的重要去泛素化酶（deubiquitinase）。其催化核心 UCH 結構域具有罕見的「5₂ Gordian knot」深度拓撲扭結構型。研究團隊透過一系列點突變之甲基核磁共振化學位移擾動資訊，重建存在於 BAP1 打結疏水核心中的異位調控網絡，並且透過CPMG弛豫色散（relaxation dispersion）動態量測，以及微秒尺度全原子分子動力學模擬洞悉BAP1 內部存在以L49 與周遭芳香族氨基酸支鏈作為動態交互作用樞紐，可協調遠距離區域間的訊息傳遞與酵素活性調控。

研究中特別指出，一旦L49因為癌症突變失去一個碳原子的側鏈長度，便打斷蛋白質內部長距離動態耦合與去泛素化酶活性。一系列臨床癌症突變也都存在於這個異位調控網絡，牽一髮動全身，可以透過遠距離的細微變異造成功能和蛋白質穩定性的破壞。本研究系統性分析BAP1癌症相關突變，建立目前全球針對BAP1相關疾病最大規模的分子層面實驗性結構—功能關聯資料庫，為理解 BAP1 癌症致病機制提供重要分子基礎，也突顯先進核磁共振技術在解析蛋白質動態與異位調控上的獨特優勢。

本研究由中央研究院與國家科學及技術委員會提供經費支持，第一作者賴治暄博士也由國家科學及技術委員會資助。並由中央研究院高磁場核磁共振核心設施、生物物理核心設施
生物化學研究所生物物理核心以及國家同步輻射研究中心小角X光散射實驗站提供技術支援。研究成果已發表於《自然通訊》（Nature Communications）。

論文名稱：Allosteric network of dynamic coupling within BAP1-UCH revealed by methyl NMR

作者群：賴治暄、羅元超、張七鳳、盧韋霖、庫瑪、王永勝、吳昆峯、Carlo Camilloni 、徐尚德

論文全文：https://doi.org/10.1038/s41467-026-73600-4

徐尚德實驗室：https://www.ibc.sinica.edu.tw/Faculty/ViewPI?DatetimeStr=20210916145602

中央研究院高磁場核磁共振中心：https://www.nmr.sinica.edu.tw/en/

中央研究院生物物理核心設施：https://bcf.daais.sinica.edu.tw

國家同步輻射研究中心小角X光散射實驗站：https://tpsbl.nsrrc.org.tw/bd_page.aspx?lang=en&port=13A&pid=1069